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先天性缺陷结肠闭锁的潜在遗传原因

2019-05-07 11:07:14 临床试验97℃

  先天性缺陷结肠闭锁的潜在遗传原因

  2009年4月22日

  他们说你可以把脚放在嘴里,把你的心脏戴在袖子上。

  但是你的食道在你的肠道?宾夕法尼亚大学医学院的研究人员就是这样做的。

  在一项有助于解决发育生物学长期问题的研究结果中,遗传学教授Klaus H. Kaestner博士及其同事本周在发育细胞杂志上报道了哺乳动物肠道是如何形成的。对小鼠进行基因工程改造,使细胞中缺乏蛋白质Cdx2,通常会形成胃和肠。突变动物 - 在出生前或出生后总是死亡 - 有一个食道,这些缺失的器官应该是食道。

  该研究结果指出了一种罕见的人类先天性缺陷的潜在遗传原因,称为结肠闭锁,其中没有结肠,为儿科医生提供了研究的候选基因。 Cdx2也与一种肠癌有关。

  “我们的研究结果表明,Cdx2基因本身的突变或Cdx2控制的下游靶标突变可能导致人类结肠闭锁,”Kaestner说。

  在哺乳动物胚胎发育的早期,称为原始肠管的结构由称为内胚层的一片细胞形成。最初是一种不起眼的管,这种结构继续产生食道,胃,肠和结肠,以及相关的器官,如肺,肝和胰腺。为了发展这些器官,需要沿着身体的长轴组织或图案化原始肠管。问题是,什么信号有助于在肠道中建立这种长度模式?

  Kaestner说,有几行证据表明Cdx2。首先,该基因仅在肠中表达,胃之间(不表达Cdx2)和肠道十二指肠之间有明显的边界。

  此外,Cdx2表达存在于肠上皮化生的患者的食管中,这是一种癌前病变,其中食道上皮细胞具有其肠道对应物的特征。

   事实上,Kaestner和Debra Silberg,医学博士,以前是宾夕法尼亚大学消化内科的助理教授,此前曾表明,在小鼠胃中强制表达Cdx2会将其部分转化为肠道,这表明Cdx2可导致肠上皮化生。

  本研究提出了一个不同的问题:如果在肠道发育过程中缺乏Cdx2,会发生什么?其他研究人员之前发现,整个小鼠中的Cdx2沉默会导致胚胎早期死亡,从而无法分析基因在肠道形成中的作用.Kaestner和他的团队必须具有创造性才能回答有关早期发育的这些问题。

  使用条件敲除,该组有效地消除了胚胎肠道中Cdx2的表达,具有手术精确度和时间。 Kaestner称之为“设计师马赛克”的动物在整个身体中表达Cdx2直至胚胎发生的第8.5天,此时Cdx2基因仅在发育中的肠道中沉默;身体的其他部分继续像以前一样表达基因。

  Kaestner说,当研究小组研究马赛克小鼠时,他们发现“肠道基本上会忘记它应该是肠道,并采用新的细胞命运。它实际上看起来像食道。”

  他解释说,这表明肠道发育的默认模式是形成食道,而Cdx2则用于指导细胞转变为肠道。

  相关故事研究揭示芬兰肥厚型心肌病病例的遗传基础研究发现使用薄荷脑卷烟的遗传易感性遗传检测改善了婴儿发育中异常的诊断根据凯斯特纳的说法,这一发现令人感到意外。 Cdx2是一种转录因子 - 一种调节其他肠道相关基因表达的蛋白质。它是小鼠中三种相关蛋白之一;其他是Cdx1和Cdx4。 Cdx1也在肠道中表达,而Kaestner怀疑这两种蛋白质可能具有冗余功能 - 也就是说,Cdx1会覆盖Cdx2的丢失,反之亦然。

  相反,他的团队发现的是Cdx2是肠道发育的主要调节因子,用于打开Cdx1以及其他基因,如HNF1alpha和HNF4alpha。这些靶标中的每一个,如Cdx2,也是转录因子,具有它们自己的特定基因靶标。换句话说,与许多其他发育计划一样,肠道发育通过协调转录的蛋白质网络的协同作用发生,其中Cdx2位于顶部。

  “这一发现有助于我们了解胚胎中的器官发育是如何发生的,”Kaestner说。

  Kaestner的团队现在正在忙于探讨Cdx2在其他发育时间点以及结直肠癌中的功能.Cdx2可能有助于阻止致癌作用,他们正在使用马赛克鼠来解决这个问题。

  本研究由美国国立卫生研究院资助。

  此版本及相关图片可在以下网址找到:http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2009/04/gut-development-cdx2.html

  PENN Medicine是一家价值36亿美元的企业,致力于医疗教育,生物医学研究和卓越的患者护理相关任务。 PENN Medicine由宾夕法尼亚大学医学院(成立于1765年,作为全国第一所医学院)和宾夕法尼亚大学健康系统组成。

  宾夕法尼亚大学医学院目前在美国新闻与世界报道对顶尖研究型医学院的调查中排名全美第四;根据美国国立卫生研究院的最新数据,2006财年收到了超过3.79亿美元的NIH研究基金。医学院为1,700名全职教师和700名学生提供支持,因其对下一代医学科学家和学术医学领导者的优质教育和培训而享誉全球。

  宾夕法尼亚大学健康系统(UPHS)包括其旗舰医院,宾夕法尼亚大学医院,被美国新闻与世界报道评为全美十大“Honor Roll”医院之一;全国宾夕法尼亚医院“第一家医院;和宾夕法尼亚长老会医疗中心。此外,UPHS还包括初级保健提供者网络;教师实践计划;家庭护理,临终关怀和养老院;三个多专业卫星设施;以及Rittenhouse校区的Penn Medicine,提供全面的住院康复设施和多种专业的门诊服务。

  出处:http://www.uphs.upenn.edu/

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