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科学家们阐明了Peli1在多发性硬化症小鼠模型中的

2019-05-06 20:21:23 医疗设备174℃

  科学家们阐明了Peli1在多发性硬化症小鼠模型中的关键作用

  2013年5月3日

  科学家已经确定了在多发性硬化症(MS)小鼠模型中导致中枢神经系统自身免疫性炎症的一系列事件中有影响的联系。

  由德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学系的科学家领导的一个国际研究小组在Nature Medicine的一份高级在线出版物中报告了他们的结果。

  研究人员阐明了Peli1在激活称为小胶质细胞的免疫细胞中的关键作用,该细胞促进中枢神经系统的炎症,以响应组织损伤或微生物入侵。

  “在该动物模型中发现Peli1的信号传导作用的主要意义在于它在MS的发病机理中也可能是重要的,”资深作者,Shao-Cong Sun博士,MD安德森免疫学系教授。

  小胶质细胞参与多发性硬化症

  Sun及其同事发现,Peli1在小胶质细胞中高表达并促进其活化并随后破坏免疫反应。 Peli1还通过启动蛋白质的破坏来保护该自身免疫反应,否则该蛋白质会抑制炎症。

  已知小胶质细胞对MS的起始至关重要,MS是一种免疫系统攻击称为轴突的神经纤维和髓鞘,即轴突周围的保护性鞘。之前已知他们在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中发挥类似的作用,这是MS的动物模型。

  这种自身免疫刺激作用的确切机制尚不清楚。 Sun及其同事填补了Peli1发现的重要空白。

  小胶质细胞感觉组织损伤。它们分泌趋化因子和炎性细胞因子,将抗感染的T细胞吸入中枢神经系统,导致炎症。

  感染遗传过度反应,发炎

  作者指出,微生物感染是多发性硬化的发病和维持以及小鼠中EAE诱导的已知环境触发因素。检测病原体的Toll样受体在MS和EAE中发挥作用。他们被怀疑参与小胶质细胞激活和炎症。

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  在感知微生物或细胞损伤时,Toll样受体启动信号级联,激活参与炎症和白细胞归巢到微生物或损伤部位的各种基因。

  Peli1被称为靶向剂,用称为遍在蛋白的分子标记蛋白质,确保它们被功能性修饰或通过细胞蛋白质破坏机制发现。在这种情况下,Sun及其同事发现Peli1泛素化另一种靶向剂作为信号,这反过来又标志着一种至关重要的抗炎蛋白质。

  该团队发现:

  · Peli1被敲除的小鼠对EAE有抗药性。 Peli1患者出现严重症状,包括瘫痪逐渐加重。

  ·具有完整Peli1的小鼠在EAE开始后具有高水平的小胶质细胞活化和低水平的静息小胶质细胞。 Peli1被敲除的小鼠具有高水平的静息小胶质细胞。

  ·从Peli1敲除小鼠取得的小胶质细胞中促炎趋化因子和细胞因子的表达受损。

  Peli1发送信号以摧毁Traf3

  Sun及其同事随后追踪了Peli1在保护Toll样受体检测到微生物或损伤时引发的分子网络之一的作用。 MAPK途径激活参与炎症和T细胞应答的多种基因。

  

  MAPK由一种名为Traf3的蛋白质控制。研究小组发现Peli1发出另一个泛素连接酶的信号,这反过来标志着Traf3被破坏,解放了MAPK网络。

  在诱导EAE后,具有完整Peli1的小鼠在其小胶质细胞中逐渐消耗Traf3。 Traf3在Peli1敲除小鼠的小胶质细胞中积累。当Traf3被抑制时,在Peli1敲除小鼠中恢复EAE。

  Sun表示,研究小组正在研究人类多发性硬化症的发病途径,以复制他们的发现并探索潜在治疗MS的可能性。

  资料来源:德克萨斯大学MD安德森癌症中心

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